Née le 22 février 1909 à Valley City (Dakota du Nord), Harriet Arlene Lake est la fille de Walter John Lake (1885/1970), comédien et homme d'affaires oeuvrant dans l'import-export, et d'Annette Yde Nielsen (1884/1962), chanteuse de concert et fille du violoniste danois Hans Nielsen. Son grand père paternel, Simon Lake, conçut au sommet de son métier quelques-uns des tout premiers sous-marins pour l'US Navy.

Ann Sothern tourne son premier film à 18 ans, en 1927. Elle est chorus girl dans plusieurs films tels que The Show of Shows et à Broadway, où elle obtient le premier rôle des comédies musicales à succès America's Sweetheart et Everybody's Welcome au début des années 1930.

Si Ann Sothern est parfois évincée par d'autres actrices (Joan Bennett, Ida Lupino, Anne Baxter chez Fritz Lang), elle s'épanouit au contraire dans la comédie musicale, le film "viril" (Brother Orchid avec Edward G. Robinson et Humphrey Bogart) ou paradoxalement dans des ambiances très féminines (Cry Havoc de Richard Thorpe avec - entre autres - Margaret Sullavan et Joan Blondell, et surtout Chaînes conjugales de Joseph Mankiewicz avec Jeanne Crain, Linda Darnell et Celeste Holm - probablement, avec Maisie, le film le plus célèbre de Sothern.

Ann Sothern a la particularité d'avoir deux étoiles sur le Hollywood Walk of Fame. https://encinematheque.fr/polvere/P128/index.php