Diplômé du Conservatoire d’Art Dramatique de Liège et de l’Institut National Supérieur des Arts du Spectacle et des techniques de diffusion (INSAS) de Bruxelles, Fabrice du Welz débute sa carrière de cinéaste dans les années 90, en tournant au format Super 8. Il travaille par la suite sur des scénarios pour des émissions de Canal +, tel que La Grande Famille et Nulle Part Ailleurs.

Son premier court-métrage présenté au public, Quand on est amoureux, c’est merveilleux, reçoit le Grand Prix du Court métrage au Festival Fantastique de Gérardmer en 2001. Trois ans plus tard, il présente son premier long métrage : Calvaire. Ce film d’horreur interdit aux moins de 16 ans obtient le prix du jury à la semaine de la critique du Festival de Cannes et le prix de la critique internationale à Gérardmer.

Il tourne en 2008 Vinyan, sélectionné à la Mostra de Venise la même année. En 2014 sort au cinéma le thriller Colt 45 avec Gérard Lanvin, Ymanol Perset, Simon Abkarian et Joey Starr. Il co-écrit et réalise également Alléluia en compétition à la Quinzaine des réalisateurs du Festival de Cannes 2014.