Австралийский актёр родом из Англии. Всемирную известность приобрёл благодаря главным ролям в фильмах «Аватар», «Битва Титанов» и его продолжения «Гнев титанов», «Терминатор: Да придёт спаситель», «Прошлой ночью в Нью-Йорке», «На грани» и «По соображениям совести».

Сэм Уортингтон родился 2 августа 1976 года в Годалминге, графство Суррей (Англия). Вырос и долгое время жил в Австралии. Актёрскому мастерству обучался в Национальном институте драматического искусства (NIDA) в Сиднее.

До 2006 года Сэм был известен в основном по ролям в телесериалах Австралии. После 2002 года снялся в нескольких эпизодических ролях голливудских фильмов («Война Харта», «Великий рейд»). В 2006 году Уортингтон пробовался на роль Джеймса Бонда в фильме «Казино „Рояль“».

В 2007 году Уортингтон после проб получил главную роль Джейка Салли в фильме Джеймса Кэмерона «Аватар», которая принесла ему мировую известность. По рекомендации Кэмерона сыграл Маркуса Райта в фильме «Терминатор: Да придёт спаситель». Исполнил роль Персея в блокбастере «Битва титанов» 2010 года.

Уортингтон озвучивал Алекса Мэйсона, главного протагониста игр «Call of Duty: Black Ops» в 2010 году и «Call of Duty: Black Ops II» в 2012 году. В 2011 году, совместно с Джона Хиллом, Сэм снялся в предрелизном рекламном ролике игры «Call of Duty: Modern Warfare 3».

В 2015 году Сэм появился в роли Гая Коттера, друга и земляка погибшего Роба Холла, начальника новозеландской экспедиции «Консультанты по приключениям», в фильме «Эверест», рассказывающем о нашумевшем восхождении на гору Джомолунгма в 1996 году, закончившейся катастрофой. В ленте его герой ведёт переговоры по радиосвязи из базового лагеря с Робом Холлом, застрявшим на горе.