Роберт Джон Оденкерк родился 22 октября 1962 года в городе Беруин, штат Иллинойс, но вырос в городе Нейпервилл того же штата. Родители — Барбара Оденкерк и Уолтер Оденкерк, римо-католики немецкого и ирландского происхождения. Отец работал в печатном бизнесе, шестеро братьев и сестёр, причём один из братьев, Билл (род. 1965), тоже работает сценаристом-комиком.

Через некоторое время после рождения Боба отец ушёл из семьи, в 1995 году умер от рака. Также последние годы Уолтер страдал алкоголизмом, что повлияло на Боба: он совершенно не употребляет спиртного.

Боб учился в Колумбийском колледже Чикаго, там же впервые попробовал себя в качестве комика: был ди-джеем и писал сценарии для местной университетской радиостанции, первым учителем для него стал известный актёр, режиссёр и преподаватель Дел Клоуз.

В 1988 году Боб Оденкерк впервые появился на телевидении: исполнял разнообразные комедийные роли в популярном шоу «Субботним вечером в прямом эфире», за три года появился в двенадцати выпусках.

С 1997 года женат на Наоми Оденкерк (в девичестве — Йомтов), у пары двое детей: Натан Уильям (род. 1998) и Эрин Джейн (род. 2000).