Samuel Benchetrit nait en 1973 à Champigny-sur-Marne, dans un milieu modeste. Son père est serrurier et sa mère est coiffeuse. Il met un terme à sa scolarité à 15 ans pour se lancer dans la vie professionnelle. Accumulant les petits emplois, il travaille par exemple comme assistant photographe ou comme ouvreur de cinéma.

En 2000, il publie son premier roman, Récit d’un branleur et réalise Nouvelles de la tour L, un court-métrage de neuf minutes avec Sami Bouajila.

En 2003, il passe au long métrage en réalisant la comédie Janis et John, où il dirige sa compagne de l'époque Marie Trintignant.

Samuel garde un souvenir douloureux de son adolescence, un thème souvent abordé dans ses romans, de plus en plus personnels. À 33 ans, il entame ainsi sa biographie en cinq tomes sous le titre Les Chroniques de l'asphalte, dont le premier tome est paru en 2005 et le deuxième en 2007. Le troisième tome de la série sort en 2010.

En 2008, il revient au cinéma avec J'ai toujours rêvé d'être un gangster, qui reçoit notamment le prix du meilleur scénario au Festival du film de Sundance 20084.

En 2009, il publie un nouveau roman, Le Cœur en dehors, qui obtient le Prix Eugène-Dabit du roman populiste 20095.

En 2011 sort son troisième long métrage, Chez Gino, avec José Garcia.

En 2014, il commence le tournage d'Asphalte, adapté de ses romans autobiographiques Les Chroniques de l'asphalte. Il y dirige notamment Michael Pitt, Isabelle Huppert, Valeria Bruni Tedeschi et Gustave Kervern. Le film sort en 2015.

En 2016 sort le livre La nuit avec ma femme dans lequel il rend hommage à Marie Trintignant, parle de son absence et de la violence faite aux femmes.