Największą popularność przyniosły mu role w filmach i serialach telewizyjnych. W latach 1982 - 1988 występował jako doktor Jack "Boomer" Morrison w serialu "St. Elsewhere". Jednak David jest zdania, że granie w klasycznych sztukach, pomaga w szlifowaniu techniki. Prawie sześć lat występował w Boston Repertory Theatre. W Nowym Jorku zaczął odnosić sukcesy w teatrach off-braodwayowskich. Do jego największych osiągnięć teatralnych należy rola w przedstawieniu "How I Learned to Drive".Na srebrnym ekranie debiutował w "Inside Moves" (1980) Richarda Donnera. W 1991 David Morse i Viggo Mortensen zagrali skłóconych braci w debiucie reżyserskim Seana Penna "Indiański biegacz". Gra również w kolejnym filmie Penna pt. "Obsesja" (1995). Do ważnych kreacji filmowych należy zaliczyć rolę w "Wariatce z Alabamy" (1999) Antonio Banderasa.