Danny DeVito 1944. november 17-én született New Jerseyben. Szülei révén olasz gyökerekkel rendelkezik. Katolikus iskolába járt; alacsony termete miatt állandóan gúnyolták, ezért parodizálással próbálta az ebből fakadó hátrányt kompenzálni. Kozmetikusnak tanult, majd mégis felvételizett az American Academy of Dramatic Arts színész szakára. Itt ismerte meg feleségét is, akivel az idők során három gyermekük született.

Első mozifilmjében, a Mortadellaban (1971) Sophia Lorennel játszott együtt, majd ezt a Kirk Douglas-szal készült Scalawag (1973) követte. Szerepet kapott Miloš Forman többszörösen Oscar-, BAFTA- és Golden Globe-díjas alkotásában, a Száll a kakukk fészkére (1975) című filmdrámában. Országos ismeretségre a Taxi (1978) tévésorozattal tett szert. Ezt követően számos vígjátékban kapott jelentős szerepet, így a főszereplők sorában volt látható a Becéző szavak (1983), a Karrier minden áron (1984) és a Borzasztó emberek (1986) alkotásokban. A smaragd románca (1984) és a A Nílus gyöngye (1985) kalandfilmekben Michael Douglas és Kathleen Turner voltak partnerei. Emlékezetes alakításai közé tartozik Vincent Benedict megformálása az Ikrekben (1988) – ikertestvérét Arnold Schwarzenegger alakította. A színészből lett kormányzóval játszott együtt a Juniorban (1994) is.

Tim Burton rendezésében, a Batman visszatérben (1992) Oswald Chesterfield Cobblepotot alakította Michael Keaton oldalán, majd a Reneszánsz emberben (1994) egy utcára került reklámszakemberből lett tanárt formált meg. Játszott a Szóljatok a köpcösnek! (1995) és a Matt Damon főszereplésével készült Az esőcsináló (1997) filmdrámában is. Ismét Formannal, ill. Jim Carrey-vel dolgozott együtt a Ember a Holdon (2000) elkészülténél, majd a Nagy Halban (2003) és a Kiskarácsony mindenáronban is az élvonalban játszott. Készülő filmjei az Kinn a vadonban (2014) és az Állati jó kekszek (2016).

A rendezői székben első ízben a Karrier minden áron (1984) film kapcsán ült, majd ezt követte a Dobjuk ki anyut a vonatból (1987) vígjáték, melynek főszerepét is ő játszotta. A Matilda, a kiskorú boszorkány (1996) és a Dögölj meg, Smaci! (2002) filmek rendezői feladatait is ő látta el.

Filmproducerként támogatta a Nyakunkon az élet (1994), a Mint a kámfor (1998), az Erin Brockovich, zűrös természet (2000), a Fűre tépni szabad (2001) alkotásokat, míg az utóbbi években a Zsaruk bevetésen - A film (2007) tévésorozatot és a Sírok között (2011) akcióthrillert is ezen minőségben jegyzi.