Jusqu'en 1996 et Secrets et mensonges, Brenda était une actrice plutôt inconnue du grand public. Elle avait enchaîné plusieurs téléfilms avant d'apparaître dans Et au milieu coule une rivière de Robert Redford. En 1996, le réalisateur Mike Leigh fait appel à elle pour interpréter le rôle de Cynthia, une ouvrière blanche vivant dans un quartier populaire et mère célibataire, qui reçoit un jour l'appel de sa fille qu'elle abandonna une vingtaine d'années plus tôt. Le film est présenté au 49e Festival de Cannes. Très bien accueilli, en plus de remporter le prix suprême qu'est la Palme d'or, Brenda se voit attribuer le Prix d'interprétation féminine. Par la suite, elle remportera le Golden Globe de la meilleure actrice dans un film dramatique ainsi que le British Academy Film Award de la meilleure actrice et sera nommée à l'Oscar de la meilleure actrice. Elle sera de nouveau nommée deux ans plus tard dans la catégorie second rôle pour Little Voice de Mark Herman. Son autre succès est la comédie Saving Grace dans laquelle elle est Grace, une récente veuve qui pour faire face aux dettes de son mari va cultiver du cannabis.

En 2008, elle est membre du jury des longs-métrages du 43e Festival international du film de Karlovy Vary, sous la présidence d'Ivan Passer.

Depuis 2011, elle incarne à la télévision l'inspectrice en chef Vera Stanhope dans la série britannique Les Enquêtes de Vera, diffusée en France par la chaine de télévision France 3.