Gyerekkorában több sportágban kimagaslóan teljesített. A középiskola után belépett a katonaságba azzal a reménnyel, hogy vadászpilóta legyen. De a sorozás során az orvosi vizsgálat alatt kiderült, hogy színvak, ezért nem lehetett pilóta. Apja halála után átvette annak üzletét, de hirtelen csődbe mentek. Színészetet a Yale-en tanult, később New Yorkba költözött, ahol a Broadwayen szerepelt. Miután belépett az Actors Studioba, egyre több filmszerepet kapott. Rögtön felhívta magára a figyelmet az olyan filmekket, mint a Valaki odafönt (1956) és a Hosszú, forró nyár (1958). Ez utóbbi forgatásán ismerkedett meg Joanne Woodwarddal, aki 1958-ban a második felesége lett.

Legismertebb filmjei: Macska a forró bádogtetőn (1958) - jelöték Oscar-díjra, A svindler (1961) - Oscar-díj jelölés, Hud (1963) - Oscar-díj jelölés, Butch Cassidy és a Sundance kölyök (1969), A nagy balhé (1973), Pokoli torony (1974), A szenzáció áldozata (1981) - Oscar-díj jelölés, Az ítélet (1982) - Oscar-díj jelölés, Senki bolondja (1994) - Oscar-díj jelölés és A kárhozat útja (2002) - Oscar-díj jelölés.

Martin Scorsese 1986-os A pénz színe című filmjéért Oscar-díjat kapott.

Paul Newman nem csak színész, de elismert rendező is. A filmjeiben gyakran szerepel élete szerelme Joanne. Talán az egyik ilyen legismertebb filmje a Rachel, Rachel (1968). Sokat jótékonykodott és aktívan részt vett a fegyverek tömeggyártásának megállításában is. Nagyon szerette az autóversenyeket, 1979-ben a 24 órás Le Mans-i versenyen második lett. Egyetlen fia 1978-ban drogtúladagolásban meghalt. Pályafutása során többször hasonlították Marlon Brandóhoz..