Katherine Marie Heigl 1978. november 24-én született Washingtonban, az Egyesült Államokban, a család legkisebb gyermekeként. Édesanyja, Nancy német, míg édesapja, Paul svájci, német és ír gyökerekkel rendelkezik. Három testvére volt, Meg, Holt és Jason, aki 1986-ban egy balesetben életét vesztette. A család New Canaanban telepedett le Connecticutban, Katherine itt végezte iskoláit is, amíg el nem döntötte, hogy a filmezésnek szenteli minden idejét. A színésznő gyerekmodellként kezdte karrierjét, újsághirdetésekben és tévéreklámokban szerepelt, mielőtt megkapta volna első szerepét a Holdfényes éjszakán (1992) című filmben. Szerepelt a A hegyek ura (1993) című filmben, ezt követte a Apám, a hős (1994), melyben élete első főszerepét játszotta. A következő években Steven Segal (Száguldó erőd – 1995) és Peter Fonda (Vihar – 1998) mellett tűnt fel, illetve szerepet kapott a Különös kívánság (1996) című Disney-produkcióban is. Karrierjében az áttörést az olyan tévéfilmeknek köszönheti, mint a Szelíd szerelem (2003), az A gonosz sosem alszik (2003) és a Üvöltő szelek (2003). Az igazán komoly sikerekre azonban 2005-ig kellett várnia, amikor megkapta Dr. Izzie Stevens szerepét a Grace Klinika című ABC-sorozatban. melynek köszönhetően világhírnévre tett szert. Még abban az évben szerepet vállalt a Side Effects (2005) című független produkcióban, valamint Johnny Knoxville partnereként aA pofátlanban (2005) is feltűnt. 2007-ben Seth Rogan és Paul Rudd oldalán játszott a Felkoppintva (2007) című vígjátékban, Izzie szerepéért Emmy-díjat nyert. 2009-ben Gerard Butler mellett kapott szerepet A csúf igazság (2009) című produkcióba, melyért ugyan nem rajongtak a kritikusok, a mozipénztáraknál kimondottan jól szerepelt.

Az elmúlt években olyan filmekben láthattuk, mint a Bérgyilkosék (2010) és az Ilyen az élet (2010), de szinkronszínészként A mogyoró-meló (2014) is közreműködött.

A színésznő az utóbbi időkben kevesebb munkát vállal, és inkább a családjára fókuszál. Heigl 2007-ben ment feleségül Josh Kelleyhez, akivel két kislányt fogadtak örökbe.