Don zaczął karierę w wieku 5 lat od śpiewania w chórze kościelnym. Kiedy miał 12 lat jego rodzice rozwiedli się, a on zamieszkał z ojcem. Po ukończeniu szkoły średniej zdobył stypendium Wydziału Teatralnego uniwersytetu w Kansas. Dwa lata później zdobył stypendium ACT i przeniósł się do San Francisco. W 1970 roku Don zadebiutował w filmie "The Magic Garden of Stanley Sweetheart" i od tego momentu rozpoczęła się jego szczęśliwa kariera w Hollywood. Do największych sukcesów Johnsona można zaliczyć grę w serialu "Policjanci z Miami", po której stał się sławny na całym świecie. Wiele lat grywał w filmach wyprodukowanych na potrzeby telewizji. W 1993 roku Don założył firmę producencką i zajął się produkcją filmów i seriali. Jest twórcą bardzo popularnych serii takich jak "The Marshall" i "Nash Bridges", gdzie zagrał tytułową rolę. Wystąpił również w wielu innych produkcjach, między innymi w "Tańcu zakochanych" z Susan Sarandon, "Raju" z Melanie Griffith, "Tin Cup" z Kevinem Costnerem i Rene Russo. Johnson prowadzi także restaurację o nazwie Ana Manaura, która serwuje potrawy kuchni wietnamskiej. Jest również właścicielem wyspy Bamboo leżącej właśnie u wybrzeży Wietnamu. Don był dwukrotnie żonaty z Melanie Griffith, a obecnie jego żoną jest Kelley Phleger