Der Sohn des Reeders und Kaufmanns Carl Lüders und seiner Ehefrau Anna Dorothea, geb. Brüggen, begann nach dem Besuch des Realgymnasiums bis zur Primarreife von 1921 bis 1923 eine kaufmännische Lehre. Nach Schauspielunterricht bei Karl Heidmann wurde er 1923 Mitglied der Wanderbühne des Städtebund-Theaters. In den 1920er Jahren spielte er in Lübeck, Dessau und Frankfurt am Main. Seit 1934 war er an Berliner Bühnen engagiert. Von 1947 bis 1954 spielte er unter Gustaf Gründgens am Schauspielhaus Düsseldorf.

Lüders erhielt auch häufig kleine Filmrollen, in denen er sich oft von seiner komischen Seite zeigte. Die beiden bekanntesten Filme mit Günther Lüders dürften «Drei Männer im Schnee» nach dem Buch von Erich Kästner, in dem Lüders den Diener Johann Kesselhuth spielt, und «Das sündige Dorf» (1954) sein. Lüders war auch als Filmregisseur tätig. So führte er u.a. in «Wenn wir alle Engel wären» (1956) sowie in «Ihr 106. Geburtstag» (1958) Regie.

Bekannt ist Lüders auch als Interpret der Gedichte von Joachim Ringelnatz, Christian Morgenstern oder Wilhelm Busch, die er auf erfolgreichen Rezitationsabenden sehr differenziert vorzutragen pflegte.

Darüber hinaus war Lüders in erster Linie einer der gefragtesten Theatermimen seiner Zeit. Das Theater bot ihm denn auch mehr als der Film die Möglichkeit die ernsten Facetten seiner Schauspielpersönlichkeit zu zeigen.

1960 bis 1963 war er Schauspieldirektor des Württembergischen Staatstheaters Stuttgart, wo er ab 1962 als Regisseur und Schauspieler engagiert war. Darüber hinaus gastierte er häufig an anderen Bühnen, unter anderem 1964 am Wiener Volkstheater.

Wegen seiner kritischen Haltung gegenüber den Nazis wurde er 1935 für drei Wochen im KZ Esterwegen gefangengehalten. In Anerkennung seiner Leistungen als Rezitator wurde ihm 1974 der Deutsche Kleinkunstpreis verliehen. Seine Grabstätte befindet sich auf dem Burgtorfriedhof in Lübeck.