Dopo la laurea, Nayyar trovò lavoro facendo pubblicità televisive in America e spettacoli di teatro a Londra. Ricevette attenzioni per la prima volta negli USA per il suo ruolo in una produzione West Coast di Rajiv Joseph del 2006, Huck & Holden, dove interpretava un indiano in studio all'estero ansioso di sperimentare la cultura americana prima di tornare in patria. Sempre nel 2006, Nayyar si unì ad Arun Das nella scrittura dello spettacolo Cotton Candy, che fu premiato a Nuova Delhi con recensioni positive. In seguito fece un'apparizione come guest star nella fiction CBS NCIS - Unità anticrimine nell'episodio Sospetti (stagione 4, episodio 12) in cui interpretava Youssef Zidan, un terrorista iracheno. Il suo agente sentì di un ruolo nei panni di uno scienziato per un episodio pilota di una nuova serie CBS e lo incoraggiò a partecipare al provino. Questo portò alla sua entrata nel cast di The Big Bang Theory, in cui interpreta ancora oggi nel 2017 il ruolo dell'astrofisico Raj Koothrappali.

Nel 2011 ha co-presentato lo show Tribute to Nerds insieme al co-presentatore Simon Helberg e il festival comico Just for Laughs.