Diego Lerman étudie le cinéma à l'Université de Buenos Aires et à Cuba, mais prend également des cours de théâtre. Après un début de carrière marqué par quelques prestations sur les planches et une expérience d'assistant réalisateur, l'Argentin se lance rapidement dans la mise en scène. De 1996 à 1999, Diego Lerman réalise cinq courts métrages. L'un deux, intitulé La Prueba, se voit sélectionné dans pas moins de 40 festivals internationaux et récompensé au Mexique et en Finlande.

Auréolé de ces succès dans le format court, il met en scène son premier long métrage en 2002, baptisé Tan de Repente, et qui raconte le voyage initiatique de trois jeunes lesbiennes. Peu après, il est accueilli à la Résidence du Festival de Cannes (Cinéfondation), où il se consacre à l'écriture de son prochain film. En 2006, son deuxième long-métrage, Mientras tanto, est projeté au Festival de Venise. Ce film, naviguant entre les destins de personnages au sein de Buenos Aires, est à la frontière entre comédie et tragédie. Il s'attele ensuite à la réalisation de L'Oeil Invisible dont le récit se déroule dans un lycée argentin à l'époque de la dictature militaire. Tourné en 2010, ce film est en compétition à la Quinzaine des Réalisateurs du Festival de Cannes.