9歳のときに受験した実用英語技能検定の帰宅途中でスペースクラフトジュニアタレント部にスカウトされ、ヴィダルサスーンのCMに日本人として初めて出演する。2009年からWebラジオ『うぇぶらじ@電撃文庫』にレギュラー出演し、自身初のラジオ番組レギュラーとなる[要出典]。

その後は声優を志望し、2011年8月12日、コミックマーケット80において、テレビアニメ『パパのいうことを聞きなさい!』の小鳥遊空役を担当することが発表され、2012年1月より放送された同作にて、本格的に声優業を開始した。なお、実際の声優デビュー作はオンラインゲーム『トイ・ウォーズ』であり、2011年8月29日から実装されたゾンビの1体・ハイドの声を担当している。

2011年10月7日より、Webラジオ『A&G NEXT GENERATION Lady Go!!』（超!A&G+）のパーソナリティとなる。初めて単独でラジオ番組のパーソナリティを務める。

2012年4月より、上坂を「司令」に、そして『ストライクウィッチーズ』軍事考証、世界観設定の鈴木貴昭、ミリタリーライターとしても活躍する金子賢一を「参謀」に迎えたミリタリー専門企画『上坂すみれの装甲親衛歩兵連隊放送』を開始。2012年5月26日マリンフェスタin船橋にて護衛艦やまゆきの一日艦長を務めた。2012年12月、カタールで開催された第23回ドーハ国際図書展の日本ブースにゲスト参加。上坂にとって初めての文化外交活動となった。

2013年2月11日、ニコファーレにて「上坂すみれプロジェクト決起集会vol.0」を開催。テレビアニメ『波打際のむろみさん』オープニングテーマ「七つの海よりキミの海」でスターチャイルドよりアーティストデビューすることが発表された。2015年2月、ラジオ番組内や自身の趣味で描いたイラストを集めた展覧会「上坂すみれ イラスト原画展」が中野ブロードウェイ内のギャラリー「pixiv Zingaro」にて開催された。2016年3月、第10回声優アワードで新人女優賞を受賞。2017年11月30日、LINE BLOG OF THE YEAR 2017 優秀賞の受賞を発表。