Uważany obecnie za jednego z najlepszych aktorów amerykańskich przez wiele lat pozostawał prawie nieznany. Kariera jego związana jest ściśle z postacią reżysera Martina Scorsese. To role w jego filmach, takich jak "Taksówkarz", czy "Alicja już tu nie mieszka", przyniosły mu popularność. W 1979 roku został zaangażowany jako odtwórca głównej roli w "Czasie Apokalipsy" Francisa Forda Coppoli, ale pokłócił się z reżyserem i został zwolniony z pracy. Do Hollywood powrócił dopiero w roku 1988 rolą Judasza w filmie "Ostatnie Kuszenie Chrystusa" Martina Scorsese, a w 1991 roku otrzymał nominację do Oscara za film "Bugsy". Od tego momentu znajduje się w czołówce aktorskiego świata. Keitel jest również ważną postacią amerykańskiego kina niezależnego. Jest człowiekiem, dzięki któremu Quentin Tarantino uzyskał swoją dzisiejszą pozycję. Aktor, zachwycony bowiem scenariuszem "Wściekłych psów", zgodził się nie tylko zagrać w tym filmie, ale został również jego współproducentem i zaprosił do współpracy przy nim wielu znanych aktorów. Od 1992 roku aktor zajmuje się również produkcją filmów. Jest producentem m.in.takich filmów jak: "Brooklyn Boogie" i "Szarej strefy". W 1997 roku brytyjski magazyn "Empire" umieścił go 37 miejscu listy stu gwiazd filmowych wszech czasów.