Depuis six ans, Peter Bretter, un musicien qui tire le diable par la queue, idolâtre sa petite amie Sarah Marshall, une actrice de série télé. Peter, c'est le type qui tient son sac à main sur les photos des paparazzi, c'est aussi le type qu'on oublie accidentellement dans les discours de remerciement lors des remises de trophées. Mais son univers s'ébranle le jour où sa belle le largue et qu'il se retrouve seul. Après une période de drague infructueuse et une dépression nerveuse au travail, il a l'impression que sa vie est ruinée sans sa Sarah. Avec l'espoir d'oublier, Peter part pour Hawaii, mais une fois sur place, il doit affronter son pire cauchemar. Il s'aperçoit que son ex et son nouveau petit ami Aldous, un rocker britannique, ont réservé au même hôtel.