Doktor Susan McAlester (Saffron Burrows) befinner seg på forskningsplattformen "Acquatica", der hun bruker makrohaier som forsøksobjekter for å finne en kur for Alzheimer sykdom. Ved å forstørre haiens hjerne genetisk, utvinner hun proteiner som kan kurere sykdommen. Disse DNA-eksperimentene har hjulpet McAlester til å oppnå fantastiske resultater, til tross for at flere av hennes kollegaer er kritiske til forskningsmetodene, ut fra etiske prinsipper. Selv investorene i prosjektet er skeptiske, og investoren Russell Franklin (Samuel L. Jackson) kommer til forskningsplattformen for å observere testene McAlester gjør seg klar til å utføre. Det er da ulykken inntreffer. De genmanipulerte haiene, som er blitt større, smartere og raskere enn noensinne, våkner til live og går til angrep på McAlester og resten av forskerteamet. Samtidig feier en tropisk storm over området, og forskerne får nok med å komme seg helskinnet til fastlandet. Men kjempehaiene vil gjøre alt de kan for å stoppe dem...