Amb setze anys complerts, Harry inicia el sisè curs en Hogwarts enmig de terribles esdeveniments que assolen Anglaterra. Elegit capità de l'equip de Quidditch, els entrenaments, els exàmens i les noies ocupen tot el seu temps, però la tranquil·litat dura poc. Malgrat els ferris controls de seguretat que protegeixen l'escola, dos alumnes són brutalment atacats. Dumbledore sap que s'acosta el moment, anunciat per la Profecia, que Harry i Voldemort s'enfrontaran a mort: «L'únic de poder per vèncer al Senyor Tenebrós s'acosta... Un dels dos ha de morir a les mans de l'altre, perquè cap dels dos podrà viure mentre segueixi l'altre amb vida». L'ancià director sol·licitarà l'ajuda de Harry, i junts emprendran perillosos viatges per intentar debilitar l'enemic, per a la qual cosa el jove mag comptarà amb l'ajuda d'un vell llibre de pocions pertanyent a un misteriós príncep, algú que es fa dir Príncep Mestís.