Sanctum kertoo sukeltajaryhmästä, joka tekee vaarallisen tutkimusretken maailman suurimpaan, kauneimpaan ja vaikeakulkuisimpaan vedenalaiseen luolastoon. Kun trooppinen myrsky pakottaa ryhmän tunkeutumaan yhä syvemmälle luoliin, he joutuvat kestämään raivoisia vesiä, hengenvaarallisia olosuhteita ja hiipivää pakokauhua etsiessään epätoivoisesti ulospääsyä. Sukeltajamestari Frank McGuire on tutkinut Etelämerellä sijaitsevaa Esa’alan luolastoa kuukausia. Mutta kun tulva-aalto tukkii paluureitin Frankilta ja hänen ydinjoukoltaan - mukana hänen 17-vuotias poikansa Josh ja rahoittaja Carl Hurley - heidän suunnitelmansa menevät uusiksi. Muonavarojen huvetessa ryhmä - johon kuuluvat myös Carlin tyttöystävä Victoria ja Crazy George - joutuu suunnistamaan halki vedenalaisen labyrintin löytääkseen tien ulos. Ennen pitkää nuo maaonkaloiden vangit joutuvat kuitenkin kohtaamaan väistämättömän kysymyksen: onko heidän ylipäätään mahdollista selviytyä vai ovatko he jääneet loukkuun ikuisesti?