作戦行動中に砂漠で消息を絶った偵察小隊。その探索に当たっていたアルテミス（ミラ・ジョヴォヴィッチ）率いる特殊部隊は、突然、激しい砂嵐に飲み込まれてしまう。砂嵐が去った後、彼らの眼前に現れたのは、未知なる世界の光景と…ありえないサイズの超巨大モンスター!! 近代兵器が通用しないモンスターの猛攻に、小隊は全滅寸前にまで追い込まれる。絶体絶命の危機を救ったのは、見慣れぬ装備を身にまとい、巨大な剣を携えた一人の男（トニー・ジャー）。彼はモンスターを狩るために戦う者＝モンスターハンターであった。

アルテミス達はなぜ、モンスターが跋扈する世界にやって来たのか? 元の世界に戻る方法はあるのか? すべての真実を知るためには、次々襲来する巨大モンスター達を倒し、生き残るしかない。狩るのは人間か? モンスターか!? 究極のサバイバルがいま始まる!