Han passat cinc anys des que els Caçafantasmes van entrar per última vegada en acció. El doctor Peter Venkman, notable parapsicólogo de persuasius encants, ha quedat relegat a mestre de cerimònies d'un programa de televisió on es discuteixen fenòmens psíquics. Ray Stantz i el seu col·lega Winston Zeddemore es guanyen la vida entretenint a nens en festes infantils, i el mag tecnològic Egon Spengler continua les seves recerques sobre els efectes de les emocions humanes en el camp d'energia psicomagnética. La relació de Dana Barrett amb Venkman es va dissoldre; ella es va casar amb un altre home i va tenir un fill, però el matrimoni va fracassar. Ara Dana viu sola a Nova York, criant a Oscar, el seu bebè de vuit mesos, i treballant com restauradora de quadres en el Museu d'art de Manhattan, al costat d'un excèntric expert en pintures del període romàntic, Janosz Poha. Tot sembla normal fins que el cotxet d'Oscar roda per si solament i es fica entre el perillós tràfic de la ciutat.