I 1970-tallets South Boston overtaler FBI-agenten John Connolly den irske gangsteren James "Whitey" Bulger til å samarbeide med FBI for å eliminere deres felles fiende: den italienske mafiaen. Black Mass forteller historien om denne uhellige alliansen som kommer helt ute av kontroll, noe som medfører at Bulger klarer å unngå lovens lange arm samtidig som han får mer makt og blir en av de mest beryktede gangsterne i USAs historie.