Tyttö joka leikki tulella on Stieg Larssonin menestys kirjojen, Millennium-trilogian, toinen osa. Elokuva on jatkoa suuren suosion saaneelle Miehet jotka vihaavat naisia –elokuvalle. Tietokonenero ja häpeämätön hakkeri Lisbeth Salander palaa ulkomaanmatkalta. Hän on päässyt käsiksi suureen rahasummaan ja on nyt varoissaan ensi kerran elämässään. Tutkiva toimittaja Mikael Blomkvist saa kuuman uutisvihjeen: lehtimies Dag Svensson ja hänen avovaimonsa Mia ovat paljastaneet laajan seksikaupan Itä-Euroopan ja Ruotsin välillä. Monet siihen sekaantuneista ovat yhteiskunnan silmäätekeviä. Lisbethin synkkä menneisyys nousee pintaan ja kun murhia alkaa tapahtumaan tapauksen ympärillä, Lisbethiä epäillään murhaajaksi, ja poliisi käynnistää ajojahdin. Lisbeth päättää selvittää välit menneeseen ja rangaista oikeita syyllisiä. Mikael taas tarvitsee Lisbethin hakkerintaitoja seksibisneksen tutkimisessa.