Berlin-Est, 1963. En pleine guerre froide, Napoleon Solo, agent de l'U.N.C.L.E. (United Network Command for Law Enforcement), réussit à faire passer à l'Ouest, la fille d'un chercheur allemand disparu mystérieusement. Alors qu'il croit sa mission terminée, Solo a plutôt la surprise de se voir jumeler à un membre du KGB, pour interrompre les activités d'une organisation criminelle internationale qui menace l'ordre mondial. Celle-ci, sous une façade commerciale apparemment légale, utilise contre son gré le scientifique allemand pour produire des armes nucléaires. Contraints de mettre leurs différends de côté, du moins pour un certain temps, les deux espions aidés d'une agente anglaise tentent d'infiltrer la structure secrète.