Den amerikanske astronauten Chuck Baker lander på Planet 51 og tror han er den første personen som setter sine månesko på planeten. Men til sin store overraskelse er planeten befolket av små grønne folk som lykkelig lever et vanlig liv. De har kun en eneste frykt; å bli invadert av romvesen ... slike som Chuck! Med hjelp av sin følgerobot "Rover" og sin nye venn Lem må Chuck navigere sin vei gjennom det vakre, men forvirrende landskapet til Planet 51 for å unngå å permanent havne på planetens romvesenmuseum.