Un respectat advocat (Michael Fassbender) del sud-oest dels Estats Units decideix participar per primera vegada en una operació de tràfic de drogues a la frontera mexico-nord-americana. El seu principal motiu és obtenir diners ràpids i poder casar-se amb la seva estimada núvia, la dolça Laura (Penélope Cruz). La seva connexió amb els càrtels són Reiner (Javier Bardem), un ostentós capo de la droga irremeiablement enamorat de la seva noia, la sexi i ambiciosa Malkina (Cameron Diaz), i Westray (Brad Pitt), un intermediari amic seu.