Kara Zor-El (Melissa Benoist), nata sul pianeta Kripton, viene spedita sulla Terra assieme a suo cugino Kal-El (poi noto come Superman) dai suoi genitori Alura (Laura Benanti) e Zor-El (Robert Gant). Adottata, accudita e cresciuta per 12 anni dalla famiglia Danvers, mentre lavora come giornalista per la testata giornalistica CatCo, diretta dalla superficiale Cat Grant (Calissa Flockhart ), rivela i propri poteri soprannaturali cercando di salvare da un disastro aereo la sorella acquisita Alex (Chyler Leigh), decidendo allora di trasformarsi in supereroina e proteggere i cittadini di National City. Nonostante le raccomandazioni ricevute, Kara decide poco avvedutamente di rivelare il suo segreto, cosa che la porterà ad affrontare di volta in volta nemici e alieni, sotto le mentite spoglie di esseri umani, sempre più determinati ad eliminarla. Tra questi vi è anche la zia Astra, che vuole conquistare la terra e vendicarsi di Alura, rea di averla fatta imprigionare su Krypton. Kara però, grazie anche al sostegno del suo collega fotografo Will (Jimmy Olsen), della sorella e del capo del Dipartimento di Operazioni Extranormali Hank Henshaw (David Harewood), riuscirà ad ostacolare i suoi tentativi e a frenare i suoi diabolici piani.
La serie, ambientata all'inizio degli anni ottanta, è incentrata sui fratelli Weir, Lindsay (Linda Cardellini) e Sam (John Francis Daley). Entrambi frequentano la McKinley High School, dove, durante l'anno scolastico 1980-1981, si intersecano le loro vicende con quelle dei loro amici, divisi tra freak e geek. Oltre alla famiglia Weir, diversi personaggi ricorrono negli episodi della serie. Particolarmente presente è Millie Kentner (Sarah Hagan), l'amica d'infanzia di Lindsay; è molto religiosa e spaventata dal cambiamento nella personalità di Lindsay, che durante il terzo anno cambia amici e comincia a frequentare i freak.
Jake Long è un tredicenne sino-americano che vive a New York con la sua famiglia. Come i suoi coetanei, Jake ama andare in skateboard, giocare ai videogiochi e uscire con gli amici. Però, il ragazzo nasconde un segreto: è infatti il primo dragone (tra l'altro long, in cinese, significa proprio "dragone") nato su suolo americano. Jake viene segretamente addestrato dal nonno (di nome Lao Shi), anche lui un potente dragone. Il compito di Jake è, precisamente, proteggere le creature magiche e mistiche che vivono a New York e negli USA, dai Gargoyle dell'Empire State Building fino ai Troll delle fogne, poiché tutti questi son braccati continuamente da una setta chiamata "I Cacciatori", il cui fine è sterminare ogni creatura magica.
Le ragazze di una band anni '90 con un solo successo alle spalle provano a tornare in scena gestendo in modo spassoso famiglia e relazioni, oltre agli alti e bassi della mezza età.