Narra las aventuras de cinco personajes, bajo la agencia "Mystery, Inc.", viajan alrededor del mundo resolviendo misterios que involucran fantasmas u otro tipo de criaturas sobrenaturales. Al final de cada episodio, los villanos se descubren, quitándose sus disfraces, ofreciendo una solución racional a cada trama criminal. Posteriores versiones de la serie incluyeron personajes como el primo de Scooby, Scooby-Dum, así como otros personajes diferentes.

Eli Roth presenta historias reales de apariciones que han destrozado la vida de las personas que las han experimentado.