In de laatste dagen van de Tweede Wereldoorlog zoeken de Nazi's hun toevlucht tot zwarte magie om hun verloren zaak nog te redden. De Geallieerden bestormen het kamp waar de ceremonie plaats vindt, maar niet voordat de demoon Hellboy opgeroepen is. Wanneer Hellboy opgroeit besluit hij zijn krachten te gebruiken voor het bestrijden van het kwaad.

De jonge Charlie McGee probeert erachter te komen hoe ze op mysterieuze wijze de krachten heeft verworven objecten met haar geest in vuur en vlam te kunnen zetten. Een schimmige overheidsorganisatie, genaamd The Shop, weet Charlie te traceren en probeert haar gevangen te nemen om te bestuderen en als wapen te gebruiken. Samen met haar vader gaat ze op de vlucht en proberen ze om uit handen te blijven van deze organisatie.