초심리를 연구하는 뉴욕의 괴짜교수 피터 밴크맨(빌 머레이)와 레이몬드 스탠드(댄 애크로이드), 에곤 스펜글러(해롤드 래미스)는 루이스(릭 모라니스)를 비서로 고용한다. 이는 뉴욕에 출몰하는 유령들을 잡기 위해서다. 루이스를 포함한 이들 네 명은 유령을 잡는 회사를 설립해 각색의 유령들을 잡아들이기 시작한다. 이들은 처음에는 주위의 멸시를 받았으나 어느 날 강한 악령의 힘이 살아나기 시작하면서 활동의 힘을 얻는다. 이들 '고스트 버스터즈'는 마침내, 뉴욕의 다나의 집에 출현해 거대한 빌딩 옥상에 버티고 있는 유령들의 총두목격인 '카쟈'를 만나게 되는데...

할아버지의 갑작스런 죽음으로 이사하게 된 트레버, 피비 남매는 남겨진 집에서 의문의 현상과 수상한 물건들을 마주한다. 집뿐 아니라 마을 전체가 설명할 수 없는 미스터리한 현상이 연이어 발생하는 가운데, 교사로 위장 취업한 지질학자 그루버슨과 이들은 세상의 종말과 관련된 비밀을 쫓기 시작하는데…

고스트 버스터즈 4인방은 악마 '고저'로부터 세계를 구한 후 순탄한 생활을 하지 못하고 있다. 이들은 소동으로 파괴된 빌딩과 도로 수리비를 벌기 위해 유령퇴치 일도 휴업한 채 실직 직전에 있다. 다나(시고니 위버 분)도 이혼 후 아들 오스크와 함께 지내고 있다. 다나는 미술관에서 일하는데, 그녀는 아기가 탔던 유모차가 혼자 움직이더니 자동차 사이를 달리는 이상한 일이 생기자 유령 퇴치꾼들을 부른다. 고스트 버스터즈 4인방은 이 일을 계기로 다시 모여 다나의 집근처를 조사한다. 그러던 중 그들은 땅 속에서 붉은 색 거품의 강을 발견하고, 이 거품이 인간의 증오와 불신의 감정이 뭉쳐서 형성된 물질임을 알게 된다. 한편 다나의 직장인 미술관의 야노즈 박사(피터 맥니콜)가 초상화로 인해 악령의 조종을 받게 되는데...

A ball of light enters and exits a house, and other front porch phenomena.