人間の王子2人と、その命をねらうエルフ。おどろくべき事実を知ったかれらが手を組んだとき、そう大な物語が始まる。争う世界に平和をもたらすために。
勇者ヒンメルたちと共に、10年に及ぶ冒険の末に魔王を打ち倒し、世界に平和をもたらした魔法使いフリーレン。千年以上生きるエルフである彼女は、ヒンメルたちと再会の約束をし、独り旅に出る。それから50年後、フリーレンはヒンメルのもとを訪ねるが、50年前と変わらぬ彼女に対し、ヒンメルは老い、人生は残りわずかだった。その後、死を迎えたヒンメルを目の当たりにし、これまで“人を知る”ことをしてこなかった自分を痛感し、それを悔いるフリーレンは、“人を知るため”の旅に出る。その旅路には、さまざまな人との出会い、さまざまな出来事が待っていた―。
舞台は総人口230万人弱、東京西部の大部分を占める巨大な都市。その都市は、人口の約8割が学生ということから、「学園都市」と呼ばれていた。 学園都市の生徒たちは、超能力を発現させるための特殊なカリキュラムに組み込まれ、発現した能力によって、「無能力者(レベル0)」から「超能力者(レベル5)」までの6段階で査定されていた。 主人公“上条当麻”(かみじょうとうま)は、学園都市の高校生だが、その評価は落第寸前のレベル0。なぜなら彼の右手には、異能の力ならなんでも打ち消す「幻想殺し(イマジンブレイカー)と呼ばれる能力が宿っていたからだ。そして彼はその能力のせいで常に不幸な人生を送っていた。 しかし、そんな日常に突如変化が訪れる。夏休みに入ったばかりの日、彼の部屋に、純白の修道服を着たシスターがいきなり空から降ってきたのだ! 呆然とする“当麻”に向かって、“禁書目録(インデックス)”と名乗る少女――どう考えても偽名にしか思えない少女――は、「自分は10万3000冊の魔道書を記憶しており、そのせいで魔術師に狙われている」などとオカルト発言を連発。いぶかしむ“当麻”だったが、その日の夕方、彼の前にその“魔術師”が姿を現す。 突然の展開に戸惑う“当麻”に、その魔術師は「魔女狩りの王(イノケンティウス)」を作り出して攻撃を繰り出してくる! やむなく“当麻”は、“インデックス”を守るべく異能を打ち消す力を持つ右手を握り、立ち向かうが……。