Sono passati due anni e Larry Dailey (Ben Stiller) ha lasciato il museo di Storia Naturale, dove lavorava come guardiano notturno, ed è entrato nel mondo degli affari diventando un importante imprenditore. Durante una visita al museo scopre che tutte le ricostruzioni, tranne alcune più popolari quali Teddy Roosevelt (Robin Williams), Rexy lo scheletro del T-rex e la tavola d'oro del faraone Ahkmenrah, saranno sostituiti con degli ologrammi. In seguito Larry riceverà una allarmante richiesta di aiuto da parte di Jedediah (Owen Wilson) il quale, insieme alle altre figure del vecchio museo, sta resistendo contro il fratello maggiore del faraone incontrato nel primo episodio che si è risvegliato, insieme a tutti i personaggi trasferiti e all'intero museo "più grande del mondo" grazie ad uno scherzo di una simpatica scimmietta cappuccina..

Distrutto dalla fine del suo fidanzamento con Desiree, il giovane Zia decide di farla finita tagliandosi i polsi, ma niente finisce per sempre e anche questo gesto è solo l'inizio di una nuova esperienza. Zia si ritrova in un mondo popolato solo da suicidi. I "wristcutters" (letteralmente "coloro che si sono tagliati i polsi") vivono una vita parallela alla nostra in un mondo a loro dedicato, in cui cercano di sopportare il loro status tra cicatrici esteriori ed interiori. Zia apprende che Desiree si è suicidata poco dopo di lui e intraprende una strana avventura "on the road", con l'intento di ritrovarla. Un viaggio che lo condurrà attraverso l'amicizia, l'amore per un'altra ragazza e la riscoperta della vita.

The chance meeting of two people at the darkest moments of their lives leads to a bright new beginning : Arthur (around 50) and Claire (around 30) pull each other from the abyss – by trying to save the other they see the worth of their own life.

A year after the death of his paternal grandmother at the age of 101, filmmaker Martin Villeneuve brings her back to life using a special talent.