Chris og Rose har nået det stadie i deres forhold, hvor det er på tide at hilse på svigerforældrene, så Rose inviterer Chris på weekend hos sine forældre. Roses familie er ekstremt imødekommende, og i starten læser Chris det som et nervøst forsøg på at tackle, at deres datter har fået en sort kæreste. Men efterhånden som weekenden skrider frem, bliver familiens opførsel mere og mere bizar.

Craig Schwartz er en talentfuld dukkefører, men gennembruddet udebliver. Han er gift med den nærmest manisk arbejdsomme Lotte. Deres ægteskab er blevet rutine; der er ingen gnist, ingen passion. For at skaffe nogle penge får Craig arbejde som arkivar på 7 1/2 etage hos firmaet LesterCorp, hvor han forelsker sig i den smukke Maxine, men hans følelser er bestemt ikke gengældte. En dag taber han ved et uheld et chartek bag et arkivskab, her opdager han en lille dør. Bag den finder han indgangen til en smal, mørk gang, der viser sig at være en portal, der giver adgang til John Malkovichs hjerne.

Krigen i Afghanistan berører utallige amerikanere på meget forskellige måder. Således også senatoren Jasper, der gerne vil tage ansvar og retfærdiggøre krigen overfor en journalist i USA, mens den idealistiske professor Stephen forsøger at påvirke en lovende student til at ændre sit liv, alt imens en tidligere elev prøver at finde mening med livet, men bliver såret bag fjendes linier.