La serie comincia con la madre di Blossom, che lascia la famiglia per seguire la propria carriera, e la famiglia che cerca di andare avanti come può. Il padre di Blossom, Nick, è un musicista, quasi sempre in tour. Il suo fratello maggiore Anthony si sta riabilitando da alcol e droga. Joey, l'altro fratello, invece, non è una persona molto brillante, noto più che altro per la sua esclamazione "whoa". Anche la migliore amica di Blossom, Six LeMeure, ha un ruolo significativo nella vita della ragazza. Six, in grado di parlare velocissimo, è conosciuta per i suoi ragionamenti piuttosto complicati.