Als de naïeve, altijd optimistische borderterriër Reggie door zijn onsympathieke eigenaar Doug in de achterbuurt van de stad wordt achtergelaten, is hij er van overtuigd dat zijn geliefde baasje dat nooit met opzet zou doen.Maar wanneer Reggie kennismaakt met de snel pratende, grofgebekte bostonterriër Bug, een zwerfhond die erg gesteld is op zijn vrijheid en vindt dat een hond met een baasje maar een loser is, realiseert hij zich dat hij in een giftige relatie zat en dat Doug eigenlijk een egoïstische schoft is. Reggie, Bug en Bugs vrienden Maggie, een slimme Australische herder die door haar baasje aan de kant is gezet voor een nieuwe puppy, en Hunter, een angstige Deense dog die gestrest is geraakt door zijn werk als therapiehond, zijn vastbesloten om wraak te nemen. Ze bedenken samen een plan en beginnen aan een episch avontuur om Reggie te helpen de weg terug naar huis te vinden en Doug te laten boeten door zijn favoriete ledemaat er af te bijten. (Hint: het is niet zijn voet).

Een barman uit New York redt een verwaasloosde puppy uit een vuilnisbak en hierdoor wordt hij het doelwit van diens gewelddadige en mentaal onstabiele eigenaar. Op hetzelfde ogenblik bevindt hij zich temidden van een complot dat zich afspeelt in de door de maffia gecontroleerde bar waar hij werkt.