Die Welt des Familienoberhaupts Paul (Joel Edgerton), seiner schüchternen Frau Sarah (Carmen Ejogo) und des Teenager-Sohns Travis (Kelvin Harrison Jr.) wird regelmäßig von einer bösartigen, pestähnlichen Bedrohung heimgesucht. Um Schutz vor den lebensgefährlichen Umständen zu finden, ziehen sie sich in ein abgelegenes Haus im Wald zurück. Doch die Ruhe wird gestört, als eines Tages der fremde Will (Christopher Abbott) versucht, die Vordertür des Hauses aufzubrechen. Will überzeugt die Familie davon, ihm bei der Suche nach seiner Frau Kim (Riley Keough) und seinem Sohn Andrew (Griffin Robert Faulkner) zu helfen und die beiden mit in den wohlbehüteten Schutzort zu bringen. Bald bricht jedoch Paranoia zwischen den neuen und alten Bewohnern aus.

Warren (Martin Dingle Wall), ein unbedeutender Crack-Dealer in Mexiko, hat gerade erfahren, dass er der Vater eines kleinen Mädchens ist. Die Mutter der Kleinen ist tot. Warren möchte seine Tochter treffen und nimmt deswegen für die schnelle Kohle einen schmutzigen Auftrag an – der furchtbar schief geht. Ein Mord passiert und Warren brettert nach Amerika. Auf dem Weg dahin verreckt ihm dann die Karre, sodass er in der heruntergekommenen Grenzstadt Bedford Flats strandet. Er säuft, um nicht zu viel nachdenken zu müssen und findet in Steve (Ken Lally) einen Freund – wird wenig später aber gefangengenommen und zur Teilnahme an einem kranken Spiel gezwungen, das in Bedford Flats jedes Jahr begangen wird: Warren und andere werden mitten in der Wüste ausgesetzt und eine Gruppe Killer eröffnet die Jagd, während Schaulustige sich an dem Blutbad ergötzen…

Zwei Familien werden bei Vollmond auf grässliche Weise ermordet. Das FBI zieht den demissionierten Profiler Graham hinzu, der fast selbst den Verstand verlor, als er Serienmörder Dr. Hannibal Lecter zur Strecke brachte. Graham nimmt mit Lecter Kontakt auf, der ihn hintergeht und seine Adresse an den Mörder weiter gibt. Graham rückt dem Killer näher, der den Journalisten Lounds entführt und tötet und mit seiner blinden Kollegin Reba schläft. Er bringt Reba aus Eifersucht in seine Gewalt. Im Wettlauf mit der Zeit kann Graham sie retten.