Se po více jak deseti letech znovu setkáváme s Jackem Sully, Neytiri a jejich dětmi, kteří stále bojují za to, aby se udrželi v bezpečí a naživu.

Megamysl nebyl vždycky darebák. Když ho rodiče na rodné planetě posadili do vesmírného vozítka a poslali do světa, byl celkem roztomilé miminko. Ke své smůle však přistál na Zemi, přímo uprostřed vězeňského dvora. A protože ředitel věznice na úpěnlivé prosby vězňů, zda si toho drobečka mohou nechat, reagoval kladně, získal Megamysl hned celou řadu tatínků se zločineckými sklony, které mu budou úspěšně řadu let předávat. Dospělý Megamysl tráví veškerý čas tím, že provokuje svou nemesis, hrdinného Metromana, zejména prostřednictvím pravidelných únosů a důmyslného týrání jeho přítelkyně, rozkošné televizní reportérky Roxanne Ritchieové. Ze vzájemné konfrontace vždycky odchází tento génius zločinu poražený a ponížený. Bere to však sportovně a všechny neúspěchy považuje jen za cestu k vytčenému cíli – definitivnímu Metromanovu zničení. Když se mu to nakonec podaří, s hrůzou si uvědomí, že dál nemá pro co žít. Dobro bylo poraženo..