La película se inicia con los créditos finales de The Human Centipede (First Sequence). La cámara se aleja, para mostrar que la película está siendo reproducida en un ordenador portátil por un hombre en la cabina de vigilancia de un estacionamiento. Se trata de un hombre de nacionalidad británica, que sufre de asma, sobrepeso, mediana edad, reducida estatura y enfermedad mental, que se llama Martin.

Algunos alumnos y su profesora se encuentran por primera vez en 16 años durante una pequeña reunión de la clase. Pero el feliz encuentro se convierte en una pesadilla en la medida que, uno a uno, van siendo brutalmente asesinados. Viejos resquemores y verdades ocultas salen entonces a la superficie con cada uno de los brutales asesinatos...