Dopo un terribile e bizzarro sogno, Madoka Kaname, una ragazzina di 14 anni, incontra una magica creatura di nome Kyubey. A Madoka e alla sua amica, Sayaka Miki, viene offerta l’opportunità di ottenere dei poteri magici se acconsentiranno a fare un contratto con lo strano essere. In aggiunta concede loro la possibilità di esprimere un desiderio, in cambio però dovranno rischiare le loro vite accettando la responsabilità di combattere le streghe. Invisibili agli occhi umani, le streghe sono catalizzatrici di disperazione nelle zone in cui si insediano. Un’alleata di Kyubey, una ragazza magica di nome Mami Tomoe, fa amicizia e incoraggia le due ragazze ad accettare il contratto. Per una ragione sconosciuta, un'altra ragazza magica chiamata Homura Akemi è determinata a impedire che Madoka accetti l'accordo.
Cocona, una giudiziosa ragazza delle scuole medie, fa la conoscenza con una stravagante ed espansiva coetanea di nome Papika. Papika invita Cocona a venire insieme a lei in una misteriosa dimensione parallela chiamata "Pure Illusion". Le due ragazze cominciano così un viaggio che le porterà più volte in "Pure Illusion" alla ricerca, per conto dell'organizzazione FlipFlap, dei frammenti di un misterioso cristallo che si dice sia in grado di esaudire i desideri. In questa bizzarra dimensione parallela, composta da mondi tutti diversi e abitata da strane creature, scoprono di non essere le sole alla ricerca dei cristalli, ma di doversela vedere con Asclepius, un'organizzazione che punta a dominare il mondo e di cui fa parte anche Yayaka, amica d'infanzia di Cocona.
La protagonista è Yuuna Yuuki, una ragazzina che vive un'ordinaria esistenza da studentessa di seconda media. La giovane è un membro del "Hero Club", un club scolastico che apparentemente svolge vari tipi di attività ricreative a tema "eroico", soprattutto a fini di volontariato. Ma l'attività principale del club consiste nel combattere con dei misteriosi esseri chiamati "Vertex"...