Raymond “Red” Reddington (interpretato da James Spader) è un genio del crimine internazionale ricercato dalle polizie di tutto il mondo e si presenta improvvisamente nel quartier generale dell’FBI per costituirsi: per salvarsi da pene carcerarie che lo chiuderebbero a vita in prigione, offre il suo aiuto per catturare i nomi contenuti in una sua speciale black list dove sarebbero contenuti i contatti dei più pericolosi terroristi in circolazione, criminali dalle mille false identità sconosciuti e imprendibili per la stessa FBI. Reddington pone una condizione alla sua offerta d’aiuto: darà informazioni solo a Elizabeth Keen (Megan Boone), una giovane profiler dell’FBI assunta da un giorno all’intelligence, che sarà catapultata al centro di un torbido intrigo.

Criminal Minds è una serie poliziesca incentrata sull'Unità di analisi criminale (BAU) che ha sede presso l'accademia dell'FBI a Quantico, in Virginia. L'unità è composta da psichiatri, psicologi e criminologi in grado di “pensare” come gli S.I., sigla che utilizzano per indicare i “soggetti ignoti” che compiono delitti seriali sui quali sono chiamati ad indagare. La squadra interviene in ogni località degli Stati Uniti ogni qual volta si sospetti che i delitti possano essere opera di un serial killer, lavora stilando un profilo psicologico del S.I. in modo da anticiparne le mosse e catturarlo. La squadra è formata da diversi elementi, ognuno con un suo ruolo ben preciso: c'è chi ha l'incarico di indagare sul campo parlando con le famiglie e relazionandosi con le forze di polizia locale, chi si immedesima nel killer per comprenderlo, chi fa ricerche sui soggetti coinvolti. Ovviamente vengono analizzate anche le relazioni tra i vari personaggi.

Murder in the First segue gli investigatori della omicidi Terry English e Hildy Mulligan mentre indagano su una moltitudine di tragedie a San Francisco.