Seuraa FBI:n käyttäytymisanalyysiyksikköä, kun se tutkii USA:n kieroutunempien rikollisten ajatustenjuoksua ennustaakseen heidän seuraavat liikkeensä ja estääkseen heitä iskemästä uudestaan.

Kuninkaantekijänä tunnettu rikollinen raivaa tunnettuja poliitikkoja nousevien nimien tieltä. Kun nuori senaattori kohoaa sankariksi onnettomuuden myötä, Reddingtonin epäilykset heräävät. FBI ryhtyy selvittämään tapausta, mutta Lizzien mieltään painaa enemmän se, missä Reddington oli hänen isänsä kuolinhetkellä.

Murder in the First follows homicide detectives Terry English and Hildy Mulligan as they investigate a multitude of tragedies in San Francisco.