Modellen Derek Zoolanders ego får sig en rejäl törn när han misslyckas med att erövra titeln Årets Manliga modell - en utmärkelse han vunnit tre år i rad. Långsamt förstår Derek att hans stjärna håller på att dala. Han bestämmer sig för att söka meningen med livet och ger sig ut på spaning efter sina rötter. Utrustad i ormskinn från topp till tå återvänder han till sin barndoms hemstad, ett gruvdistrikt i södra New Jersey, bara för att inse att hans råbarkade far inte längre vill veta av honom. Snopen och omtumlad reser Derek tillbaka till Manhattan, men där är nu modellen och konkurrenten Hansel det hetaste och Derek ser ingen annan råd än att iscensätta en duell mellan sig själv och Hansel på catwalken, en idé som för honom direkt i händerna på modevärldens eget brottssyndikat. Inom organisationen hjärntvättas Derek och skickas ut på ett uppdrag som går ut på att han ska eliminera Malaysias president.

The naive Evelyn Warren, elected school teacher of the year by Time Magazine, goes to Las Vegas, where she loses a lot of money. In order to pay her debts, casino manager Matt Braddock asks her to take care of his sad little daughter Diana.