Cuando Emily Elizabeth conoce a un rescatador mágico de animales que le regala un pequeño cachorro rojo, nunca se hubiera imaginado que al despertarse se encontraría un sabueso gigante de tres metros en su pequeño apartamento de Nueva York. Mientras su madre soltera se encuentra de viaje de negocios, Emily y su divertido pero impulsivo tío Casey se embarcan en una gran aventura.

Clifford pasará multitud de aventuras en compañía de Cleo y T-Bone, haciendo amigos por todos los sitios por los que pasan.

Lester y Orville lanzan un cohete de forma accidental, el cual se supone que va destinado a Marte pero, en vez de parar allí, llega a Nueva Orleans durante el Mardi Gras. Luego son obligados por el ladrón de bancos Mugsy y su compañero Harry, a viajar a Venus, donde encuentran una civilización entera de mujeres; los hombres son desterrados.