Un truffatore accetta di aiutare l'FBI a catturare altri criminali con la sua esperienza di ladro, falsario e truffatore.

Arsenio Lupin III è il protagonista della serie, un ladro dalle innumerevoli e incredibili abilità, ricercato dalla polizia di tutto il mondo.

Agile, fisico asciutto, maestro nei travestimenti, trasmette un'impressione di stupidità a chi non lo conosce, mentre è capace di ideare furti geniali. Il suo punto debole sono le belle donne: non può resistere al loro fascino, perdendo completamente la testa.

Nipote del celebre ladro francese Arsenio Lupin, ideatore del premio più ambito dai ladri del globo, il Lupin d'oro, Lupin III sembra nato in Giappone e avrebbe avuto tra i suoi antenati un umile contadino. Afferma però di «aver ricevuto il primo bagno nelle acque gelide della Senna»: questo lascia supporre che, almeno per quanto concerne la serie animata, Lupin sia francese.

The Ganglar have stolen the Lupin Collection, treasures left behind by the famous phantom thief, Arsène Lupin. Phantom thieves are fighting to take back what was lost. Police are fighting to protect the peace.

Simon Templar, conosciuto come il Santo, aiuta coloro che le forze di polizia convenzionali non riescono a proteggere, spesso usando metodi che aggirano la legge, in avventure che prevedono truffe ai danni di malviventi, quasi sempre in difesa di belle donne da violenti criminali o ricchi senza scrupoli. Il Santo lasciava sempre un bigliettino da visita con il suo simbolo (un omino stilizzato con un'aureola in testa) al termine delle sue operazioni. L'ispettore Teal di Scotland Yard cerca continuamente di arrestarlo ma non vi riesce mai, vuoi perché riesce a sfuggirgli, vuoi perché nel suo agire Templar non lascia indizi che lo possano ricondurre a lui.

Tokyo, Lupin III è uno studente delle medie che si diverte come meglio può. Una sera decide di seguire il compagno di classe pistolero Daisuke Jigen ad un night club, dove si ritroveranno a dover salvare Yoko, la sensuale cantante del locale da un clan della yakuza. Dopo questa avventura, il giovane ladro cercherà in ogni modo di coinvolgere il suo nuovo amico in molte altre situazioni pericolose, spesso contro la sua volontà. Nel corso degli episodi ci saranno anche confronti con gli altri membri della famiglia Lupin, tra cui il padre Lupin II e il nonno Arsenio Lupin.