Souffrance, regrets, humiliations... les sentiments négatifs que ressentent les humains se transforment peu à peu en fléaux se cachant dans notre existence. Sévissant dans le monde entier, ils sont capables d'entraîner les gens dans de terribles malheurs et, parfois même, jusqu'à la mort. De plus, ces créatures ne peuvent être exorcisées que par un autre fléau.

Lycéen ordinaire, Yuji Itadori est toutefois doté d'une force physique hors du commun. Un jour, pour sauver un ami attaqué par un fléau, il mange un des doigts du démon à deux visages, devenant à son tour un fléau. Dès lors, il partage son corps avec le démon...

Tôma, un ado aux dons surnaturels, fait équipe avec Index, une religieuse, contre des magiciens en quête des grimoires interdits implantés dans l'esprit de celle-ci.

Subaru Suméragi, 16 ans, est le treizième chef de la famille Suméragi, spécialiste de la technique du Yin et du Yang. Il partage sa vie entre sa sœur jumelle, Hokuto, son "pseudo petit-ami" Seïshiro Sakurazuka, et son métier, médium / exorciste. Les enquêtes du jeune homme nous entraînent à la découverte du côté sombre de la ville de Tōkyō et de ses habitants.