Vier achttienjarige eerstejaars studenten aan het prestigieuze Essex-college in Vermont in New England worden willekeurig bij elkaar op dezelfde kamer ingedeeld. Ze verschillen heel veel van elkaar, maar kennen wel allemaal een rijk, actief seksleven. Terwijl ze allemaal hun nieuwe, vrije leven op de campus verkennen, met de verscheidenheid aan problemen en worstelingen die het universiteitsleven met zich brengen kan, kunnen ze zo elkaar enerzijds bijstaan en amuseren, en anderzijds ook irriteren.

Fleabag is een in Londen wonende, seksverslaafde dertiger, die porno kijkt en de een na de andere man haar bed in sleept bij gebrek aan een doel in haar leven. Ze worstelt met het gemis van haar overleden moeder, haar emotioneel afwezige vader en het feit dat haar beste vriendin zelfmoord heeft gepleegd. Daarnaast runt ze vrij onsuccesvol een café en kan ze slecht overweg met haar stiefmoeder. Dit leidt tot een aaneenschakeling van ongemakkelijke en bizarre situaties die worden versterkt door het feit dat ze zich rechtstreeks tot de kijker richt.