Im Jahre 2067 entscheidet sich Japan aus den Vereinten Nationen auszutreten. Durch geschlossene und stark bewachte Grenzen sowie einem magnetischen Schutzschild, der das Land selbst für Satelliten uneinsehbar macht, isoliert sich Japan vollständig vom Rest der Welt. 2077 erhält die NATO einen Bericht über eine neue Superwaffe der Japaner und deren Plan, damit die Welt zu erobern.
In dieser Fortsetzung des ersten Spielfilms bekommen es die Elric-Brüder mit ihrem gefährlichsten Gegner überhaupt zu tun: einem einsamen Serienkiller mit vernarbter Stirn.
Ed Elric (Ryôsuke Yamada) wurde ein staatlicher Alchimist und begab sich zusammen mit seinem Bruder (Atom Mizuishi) auf die Suche nach dem Stein der Weisen, der es ihm theoretisch ermöglichen würde, seine Mutter wiederzubeleben und seinen Körper zurückzuholen. Die Brüder Elric stellen jedoch bald fest, dass sie nicht die einzigen sind, die den Stein in die Finger bekommen wollen.
Teil 1: Nur alle 15 Jahre dockt der Raumgleiter "Flying Dutchman" zur Entladung an die gigantische All-Frachtstation "Midnight Bazooka" an. Doch eine Terrorgruppe übernimmt die Station und zerstört brachial die Wiedersehensfreude. Offenbar trägt die "Flying Dutchman" eine besondere Fracht mit sich, auf die es die Terroristen abgesehen haben... Teil 2: Auf dem sogenannten "Fünften Planeten" arbeiten die Wissenschaftler Ion und Arina für die jeweils verfeindeten Weltkriegsparteien der Erde. Ausgerechnet zu dem Zeitpunkt, als sich Vertreter der Kriegskontrahenten zu Verhandlungen auf dem Planeten einfinden, kommt es zu einem folgenschweren Unfall. Ion infiziert sich mit einem unbekannten Parasiten...
Die wunderschöne, kluge und vor nichts Angst habende Cassandra Pentaghast (Colleen Clinkenbeard) muss eine Verschwörung aufdecken. In Orlais – dem Land der Magier, Drachen und Tempelritter – herrscht ein unerbittlicher Krieg, der das Land immer mehr zerstört. Zudem ist eine finstere Verschwörung im Gange, die sich gegen den mächtigsten religiösen Orden richtet: die Kantorei von Andraste. Während ihrer Ermittlungen läuft die junge Heldin allerdings in eine hinterhältige Falle. Von Freund und Feind werden ihr verräterisches Handeln und Gewalttaten unterstellt. Nun muss sie ihre Unschuld beweisen und ist hierbei völlig auf sich allein gestellt. Cassandra muss es mit den dunkelsten Mächten aufnehmen, um einer Todesstrafe zu entgehen und dem Land Frieden zu bringen. Doch bis dahin ist es noch ein langer Weg, der voll von unermesslichen Gefahren ist.
Die Brüder Edward und Alphonse Elric führen nach dem Tod ihrer Mutter im Kindesalter ein gefährliches Experiment durch: Sie wollen die Verstorbene mittels Alchemie wieder zum Leben erwecken. Doch der Versuch geht schief und die Brüder bleiben verstümmelt zurück. Edward verliert einige Gliedmaßen, Alphonse sogar seinen ganzen Körper. Ihnen bleibt nur, Alphonses Seele in eine Rüstung zu übertragen, in der er fortan existiert. Jahre später, ist Edward bekannt als Fullmetal Alchemist und wird immer noch von dem Wunsch getrieben, seinen Bruder zu heilen. Nur der sagenumwobene Stein der Weisen könnte ihm jetzt noch helfen – aber die Elrics sind nicht die einzigen, die nach diesem sagenumwobenen Artefakt sucheen.