New York plages af spøgelser og genfærd, og politiet står magtesløst. De eneste, der har forstand på de overnaturlige væsner, er tre geniale parapsykologiske videnskabsmænd og deres firma 'Ghostbusters'. De går i gang med at uddrive gespensterne, men selv de får deres sag for, da den yndige Dana og hendes sære nabo bliver besat af dæmoner.

Den tvivlsomme alfons Smooth Walker får problemer med Chicagos gangster-boss Mom, og han bliver nødt til at finde på noget i en fart. Han påstår, af der er en ny konkurrent i byen: Doctor Detroit! Han er værre end de værste, og han er ikke en fyr, man skal go op imod, og han er det pure opspind! For at få fupnummeret til at hænge sammen hyrer Smooth Walker den stille og tilbageholdne professor Clifford Skridlow, der til sin store overraskelse begynder at nyde sin nye rolle som den seje fyr i byen!