Een tijdje nadat de Mousekewitz's familie zich heeft gevestigd in Amerika, vinden ze dat ze nog steeds problemen hebben met katten. Daardoor beslissen ze om naar het Westen te gaan, waar hen beloofd wordt dat katten en muizen daar vredelievend samen leven. Maar het blijkt dat een gladde artiest, R. Waul, sinistere plannen heeft voor de muizen.

Balto is een zwervershond die niet bepaald geliefd is. Hij steelt z'n eten en zwerft over de straten. Hij heeft een oogje op Jenna, een vrouwtjeshond waarvan het bazinnetje ernstig ziek is geworden door een ziekteverspreiding. Het medicijn moet vervoerd worden vanaf Nenana, een stad ver van Nome.

Het vogeltje wil weglopen van huis omdat hij gepest wordt een moederskindje te zijn, maar een golfspelende dinosaurus vertelt hem dat dat niet slim is. In de tijd dat hij nog woest was kwam een tijdreiziger met een IQ-bevorderend ontbijt, waarvan de uitvinder nu graag de wensen van kinderen wil laten uitkomen.